胰腺癌
突變景觀與表型的相關性不足限制了我們對胰腺導管腺癌（PDAC）發病機制和轉移的理解。最近，研究人員發現人類PDAC前體中突變型KRAS的基因劑量增加，這推動了早期的腫瘤發生和轉移，從而使早期PDAC傳播合理化。
像胰腺癌那樣具有侵略性的惡性腫瘤的根源難以尋覓。儘管如此，慕尼黑科技大學（TUM）科學家已經揭示了胰腺癌早期發生的突變事件，並解釋了它最終如何迅速成長和擴散。
由Roland Rad博士和Dieter Saur博士教授領導的TUM團隊明確了胰腺癌沿各種突變路徑所發生的特定基因擴增。基本上，某些基因不僅發生突變，而且被不斷複製，進而推動胰腺導管腺癌（PDAC）的早期腫瘤發生和轉移。
這項研究以「Evolutionary Routes and KRAS Dosage Define Pancreatic Cancer Phenotypes」為題發表於1月24日的《Nature》雜誌上。
為了研究在細胞增殖中起關鍵作用的癌基因KRAS（其在90％的所有人類胰腺腫瘤中被激活），TUM科學家開發了「轉移性PDAC小鼠的細胞培養」技術。
Saur教授解釋說：「小鼠模型使我們能夠在分子水平密切地觀察和有效地檢查癌症發展的複雜過程：從健康細胞到癌症前兆，直到侵襲性腫瘤，並傳播到其他器官」。
轉移性PDAC小鼠的細胞培養
在誘導KRAS突變之後，研究人員還在所謂的腫瘤抑制基因中觀察到其他突變。在健康的細胞中，這些保護性基因可防止癌症的發展。然而，當這些基因突變時，TUM研究人員發現，突變的KRAS基因或其他癌症基因可能會被擴增。哪些基因被擴增似乎取決於哪些腫瘤抑制基因受到影響，以及它們的功能受損的程度。
突變KRAS基因劑量增加在PDAC進化早期發生並驅動轉移
研究人員通過功能研究和人類數據整合細胞培養基因組、轉錄組和腫瘤表型，揭示了致癌劑量變化對細胞形態的可塑性、組織病理學和臨床結果的廣泛影響，這些腫瘤細胞具有侵襲性未分化表型的最高KrasMUT水平。並且，他們還確定了雜合的KrasMUT可與其他致癌基因（Myc，Yap1或Nfkb2）協同驅動腫瘤發生，但其轉移能力較低。
只有在細胞的內在保護機制被關閉並且劑量放大發生後，腫瘤才會最終形成。細胞跟隨哪個途徑、涉及哪些基因，在很大程度上決定了胰腺腫瘤的特徵。
文章作者說：「從機制上講，不同的致癌作用和劑量會沿著不同的進化路線進化，得到明確的等位基因狀態和/或標誌性腫瘤抑制因子改變（Cdkn2a，Trp53，Tgfβ通路）組合的允許。因此，突變上的限制和意外事件直接導致致癌劑量增加和沿著明確途徑的變化，從而推動PDAC的早期發展並形成其下游生物學效應。劑量擴增模型第一次允許鑑定和解釋腫瘤侵襲性和轉移的遺傳模式。」
該研究的主要作者SebastianMüller指出：「因此，由於存在額外的基因拷貝，細胞似乎放大了生長信號。這種腫瘤發展過程中的劑量放大模型在以前並沒有被考慮過。研究還表明，隨著突變KRAS拷貝數量的增加，腫瘤的侵襲性和轉移能力也增加」。
「有跡象表明，我們的發現構成了腫瘤發展的一個基本原則，在其他癌症中發揮了重要作用，」Rad教授說，「我們現在正在研究癌症生物學的新見解並通過它們開發新的治療策略」。
參考資料：
Evolutionary Routes and KRAS Dosage Define Pancreatic Cancer Phenotypes. doi:10.1038/nature25459
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