靶向治療顯著改善了EGFR/ALK陽性非小細胞肺癌患者的生存，然而靶向藥耐藥難以避免，而單藥免疫治療對於EGFR/ALK陽性患者療效不佳，那麼免疫治療聯合化療能否提高療效呢？WCLC 2021報導了兩項免疫治療聯合化療的研究，研究結果顯示聯合治療安全可耐受，有持久的無疾病進展生存期和生存期。

K藥聯合培美+卡鉑化療治療靶向失敗的EGFR/ALK陽性患者

II期臨床研究納入既往接受過靶向治療的復發性 EGFR 突變或 ALK 重排 NSCLC 患者。入組患者接受卡鉑 AUC5、培美曲塞 500 mg/m2 和K藥（帕博利珠單抗） 200 mg 靜脈滴注治療，每 3 周一次。治療4 周期後，患者接受培美曲塞和K藥維持治療最多 2 年。前 6 個周期每 2 個周期評估一次疾病，然後根據研究者的判斷進行評估。研究計劃是在兩個獨立的 EGFR 突變和 ALK 重排 NSCLC 隊列中各自招募 28 例可評估患者，然而由於入組緩慢導致研究提前終止。

結果入組了 33 例患者，其中26 例為 EGFR 突變（13 例 del19，9 例 L858R），64% 為女性，中位年齡為 67 歲。先前治療的中位數為 1（範圍 1-3）。26 例 EGFR突變 NSCLC 患者中有 22 例先前接受過奧希替尼治療。

患者治療的中位周期數為 6（2-24 個周期），4 例患者仍在接受治療，均為EGFR突變。EGFR突變和 ALK重排 患者的客觀緩解率 (95%CI) 分別為 42% (23%, 63%) 和 29% (4%, 71%)。所有患者和 EGFR突變患者的中位緩解持續時間為 6.1 個月。

EGFR突變患者的中位無進展生存期為8.3個月，中位總生存期為22.2個月，而ALK重排患者均為2.9個月。

有 30例患者有合格的腫瘤 PD-L1 表達檢測結果，其中17 例患者的 PD-L1 表達 ≥ 1%。腫瘤 PD-L1 <1% 與 ≥ 1% 的患者之間的生存率沒有差異。

15 例EGFR突變患者可獲得循環腫瘤細胞（CTC）樣本，其基線 CTC 計數中位數為 4/ml (0-23)。治療期間 CTC 計數減少和增加的 EGFR突變患者的中位總生存期分別為未達到和 18.5 個月（OS，p=0.52），無統計學差異。最常見的不良事件是疲勞、噁心、血細胞減少、咳嗽和呼吸困難。最常見的≥ 3 級毒性是中性粒細胞減少、血小板減少、血栓栓塞和 AST/ALT 升高。一例患者出現肺炎。

歷史數據EGFR/ALK陽性NSCLC接受含鉑雙藥化療的客觀緩解率在30%左右，中位無進展生存期5個月左右。在這項II期研究中含鉑雙藥化療加入K藥似乎在EGFR突變患者中有更好的療效，而ALK患者療效較差，但要注意ALK隊列樣本數很少只有7例。由於缺乏對照組，K藥聯合含鉑雙藥化療治療TKI耐藥的EGFR突變NSCLC的療效能否超越化療仍需等待正在進行的III期臨床研究KEYNOTE-789的驗證。

T藥+化療+貝伐的澳洲經驗

澳大利亞多中心回顧性研究納入了 2018 年 7 月至 2021 年 7 月期間在澳大利亞 12 個醫學中心接受 IMpower150 方案（阿替利珠單抗+含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗）治療的 IV 期非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。收集了患者臨床病理學和治療參數並分析了毒性、客觀緩解率、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

研究納入97例晚期NSCLC患者，中位年齡60歲，48%男性，87%PS評分<1，58%無吸菸史，95%腺癌，47%腦轉移，13%軟腦膜轉移，36%肝轉移。86%的患者具有驅動基因異常，其中EGFR突變68例，ALK融合4例，KRAS突變10例，RET融合2例和METex14跳躍突變2例。68例EGFR突變患者中有31例接受過奧希替尼治療。

53例患者接受T藥（阿替利珠單抗） +卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗，43例患者接受T藥+卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗。

73例患者緩解率可評估，81例患者無進展生存期可評估，整體客觀緩解率59%，疾病控制率85%，中位無進展生存期5.4月；

EGFR突變患者的客觀緩解率57%，疾病控制率82%，中位無進展生存期5.1月；

腦轉移患者的客觀緩解率60%，疾病控制率83%，中位無進展生存期5.8月，其中接受過放療的患者為6.3個月，未接受過放療的患者為5.4個月；

軟腦膜轉移患者的客觀緩解率42%，疾病控制率84%，中位無進展生存期4.3月；

肝轉移患者的客觀緩解率64%，疾病控制率85.5%，中位無進展生存期5.1月。

97例患者總生存期可評估，整體中位總生存期8.85個月；

EGFR突變患者的中位總生存期7.6月；

腦轉移患者中位總生存期8.1個月，其中接受過放療的患者為8.8個月，未接受過放療的患者為8.4個月；

軟腦膜轉移患者中位總生存期5.7月；

肝轉移患者中位總生存期8.6月。

EGFR突變患者中接受含紫杉醇IMpower150方案的患者中位總生存期為11.4個月，而接受含培美曲塞IMpower150方案的患者則為6.2個月。紫杉醇方案患者自確診起計算的中位總生存期為2.8年，而培美曲塞方案患者則為3.2年，兩者無統計學差異。

在51例患者（53%）中因治療相關毒性發生了72次獨立的住院護理，平均住院時間為7.5天。

34%的患者需要化療藥物減量，培美曲塞相對紫杉醇的耐受性更好一些，減量比例更低。5例患者因大腸梗阻，頜骨壞死，蛋白尿，腎功能障礙和咯血終止貝伐珠單抗。

1例患者因過敏反應和2例患者因免疫相關不良反應終止T藥治療。

2例患者死於胃腸穿孔。

澳大利亞的回顧性研究展示了真實世界中IMPower150方案的療效和安全性，尤其在特定人群，如EGFR突變，腦轉移、腦膜轉移、肝轉移患者中均有確切療效。對於EGFR突變患者，由於缺乏對照組，IMPower150方案能否超越含鉑雙藥化療仍有待驗證。對於腦轉移患者，放療似乎並不影響生存期。對於腦膜轉移患者，這個小樣本的研究提示了一種有潛力的治療方案。此外將IMpower150方案中的紫杉醇更換為培美曲塞似乎有更好的耐受性，但是否影響療效仍有待研究。

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