本文原載於《中華內科雜誌》2018年第2期
患者男性，61歲。因咳嗽8月余，胸悶3周於2017年2月來診入院。既往吸菸30年，每日1包，戒菸8月余。2016年5月患者因咳嗽、咳痰至當地醫院查胸部CT示左肺下葉占位，大小5.7 cm×3.2 cm，雙肺多發轉移灶，左肺門及縱隔淋巴結增大（圖1）。後於CT引導下經皮肺穿刺活檢病理示腺癌，表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因均為野生型。腹部超聲、頭顱MRI增強及骨掃描檢查未見轉移病灶。診斷：左肺下葉腺癌T4N3M1a（右肺）Ⅳ期。2016年6月4日予培美曲賽800 mg（第1天）化療，7月3日予培美曲賽800 mg（第1天）+卡鉑630 mg（第1天）化療，複查胸部CT顯示左肺下葉占位病灶、雙肺轉移病灶及縱隔淋巴結大小較前相仿，評估穩定。2016年8月1日予培美曲賽800 mg（第1天）+卡鉑650 mg（第1天）+貝伐珠單抗400 mg（第1天）化療，9月1日予培美曲賽800 mg（第1天）+卡鉑650 mg（第1天）化療，10月10日予培美曲賽800 mg（第1天）化療。11月24日複查胸部CT顯示左下肺病灶7.7 cm×4.5 cm，評估進展（圖2）。2016年12月查血基因檢測示EGFR（ErbB2）基因拷貝數擴增至4.13，染色體位置17q12。12月23日起口服阿法替尼40 mg、1次/d。2017年1月16日複查胸部CT顯示左下肺占位，約7.0 cm×5.0 cm，評估病灶穩定（圖3）。2017年1月23日患者出現陣發性咳嗽、咳白黏痰，伴胸悶氣急，無畏寒發熱、咯血、腹痛腹瀉，1月30日患者至當地醫院查X線胸片提示右肺滲出性改變，予頭孢喹肟1 g、8 h 1次靜脈滴注，左氧氟沙星0.5 g、1次/d、靜脈滴注抗感染治療1周，咳嗽無緩解，胸悶氣促進行性加重。2月6日至我院急診。入院體檢：體溫36.8 ℃，脈搏112次/min，呼吸33次/min，血壓137/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脈搏血氧飽和度（SpO2）44%（吸空氣），皮膚及口唇發紺，雙肺呼吸音粗，兩下肺可聞及velcro囉音。查血常規，白細胞計數19.48×109/L，中性粒細胞計數17.39×109/L，中性粒細胞比例0.893，C反應蛋白47.79 mg/L。動脈血氣分析，pH值7.198，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）57 mmHg，動脈血氧分壓（PaO2）61.7 mmHg（面罩吸氧6 L/min），動脈血氧飽和度81.5%。予亞胺培南-西司他汀（500 mg，每8小時1次）抗感染治療。2月7日患者動脈血氧飽和度進行性下降，最低至65%。查床旁X線胸片見兩肺滲出性改變，右側為著，左下肺類圓形高密度腫塊影，大小5.6 cm×5.2 cm（圖4）。予氣管插管呼吸機輔助通氣[同步間歇指令通氣模式，潮氣量400 ml，呼吸頻率14次/min，壓力支持14 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），吸氧濃度90%]，SpO2 90%，氧合指數68.56 mmHg，行床旁支氣管鏡檢查示左下葉支氣管受壓狹窄，其餘氣道內未見明顯異常，少量黏稠分泌物，留取送細菌、真菌、塗片及培養。痰塗片未見細菌及真菌，考慮阿法替尼相關間質性肺炎，加用靜脈滴注甲潑尼龍（80 mg，每8小時1次，3 d），氧合指數逐漸改善。2月11日SpO2 94%（吸入氧濃度60%），複查血常規，白細胞計數21.37×109/L，中性粒細胞計數19.48×109/L，中性粒細胞比例0.912，床旁X線胸片見兩肺滲出性改變較前進展（圖5）。由於患者氧合指數逐步好轉，甲潑尼龍減為40 mg、每8小時、3 d靜脈注射。2月13日患者轉入呼吸科病房，痰培養回報未見細菌、真菌生長。當日複查胸部CT，兩肺透亮度減低，雙肺多發囊性透亮影，肺間隔增厚，邊緣模糊，左肺下葉見團塊影，縱隔及左肺門淋巴結腫大（圖6）。繼續予甲潑尼龍40 mg、每8小時1次，亞胺培南西司他汀500 mg、每8小時1次治療。2月14日複查C反應蛋白26.2 mg/L；動脈血氣分析，pH值7.35，PaO2 79 mmHg，PaCO2 57.9 mmHg（吸入氧濃度70%，氧合指數96.5 mmHg），拔除氣管插管，停止機械通氣，改為高流量溫化濕化氧療（溫度31 ℃，流量30 L/min，吸入氧濃度60%），同時甲潑尼龍減至40 mg、每12小時1次、靜脈注射。患者訴胸悶氣急逐步好轉，2月17日複查床旁X線胸片（圖7）提示兩肺間質性改變較前好轉，甲潑尼龍減至40 mg、1次/早，20 mg、1次/晚口服，增加吡非尼酮（200 mg，3次/d）及乙醯半胱氨酸（0.6 g，3次/d）治療。2月21日甲潑尼龍減為16 mg、1次/早，8 mg、1次/晚口服。2月23日患者胸悶氣急加重，複查血常規，白細胞計數42.1×109/L，中性粒細胞比例0.946，紅細胞沉降率22 mm/1h，C反應蛋白36.9 mg/L，降鈣素原（PCT）0.099 ng/L；動脈血氣分析，pH值7.42，PaO2 36.4 mmHg，PaCO2 65.1 mmHg。床旁X線胸片見兩肺紋理稍紊亂，呈網狀，兩肺見散在斑片狀模糊影，較前增加。再次行氣管插管呼吸機輔助通氣（同步間歇指令通氣模式，潮氣量380 ml，呼吸頻率14次/min，壓力支持14 cmH2O，吸氧濃度100%），予甲潑尼龍40 mg、每12小時1次、靜脈滴注，替加環素100 mg、12 h 1次、靜脈滴注，克拉黴素0.25 g、2次/d，胃管注入抗感染治療，2月25日患者因呼吸衰竭死亡。
討論
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs），目前作為一線治療藥物用於存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21置換突變的晚期非小細胞肺癌患者[1]。其以共價鍵結合於EGFR（HER1或ErbB1）、HER2和HER4的激酶結構域，不可逆抑制酪氨酸激酶自磷酸化，下調ErbB信號，抑制腫瘤生長。目前第一代EGFR-TKIs導致間質性肺炎的報導較多，但目前國內外對阿法替尼引起間質性肺炎的報導較少。本例患者口服阿法替尼治療31 d後出現急性呼吸困難，血氣分析提示低氧血症，胸部CT提示雙肺瀰漫性間質性改變，無心力衰竭、肺部感染、腫瘤進展導致癌性淋巴管炎依據，結合患者用藥史，考慮為阿法替尼導致急性間質性肺炎。
阿法替尼臨床研究顯示，阿法替尼組（0/390）未出現藥物相關性間質性肺疾病[2]。阿法替尼Ⅱ期臨床試驗顯示，4例患者發生可疑間質性肺病，其中1例（1/129）可能為藥物相關性間質性肺病，患者最後死亡[3]。多項阿法替尼臨床研究顯示，3例患者（3/345）發生了間質性肺病樣事件，停止藥物治療後2例患者最後死亡[4]；間質性肺病發生2例（2/62），其中1例停止使用阿法替尼後病情完全好轉，另1例死亡，考慮腫瘤進展導致[5]；1例韓國男性患者（1/242）發生藥物相關性間質性肺炎（4度），停用阿法替尼治療，使用抗生素及糖皮質激素（以下簡稱激素）治療最後康復[6]；阿法替尼組有2例（2/398）患者出現藥物相關性間質性肺炎，患者停藥後仍死亡[7]。有研究對3 865例接受阿法替尼治療的患者進行研究發現，阿法替尼導致嚴重肺毒性事件（包括間質性肺炎、肺炎、過敏性肺泡炎和急性呼吸窘迫綜合徵）的發生率為1.5%，其中0.4%死亡[8]。但該文獻並未單獨描述阿法替尼導致的藥物相關間質性肺炎發生率及病死率。另外研究指出，亞裔人群間質性肺炎的發生率較非亞裔人群高（2.1%比1.2%）[9]。
2016年Yoo等[10]報導了1例患者口服阿法替尼治療6 d後出現急性致死性間質性肺炎，治療上予大劑量激素（甲潑尼龍500 mg/d，3 d）衝擊及廣譜抗感染治療，20 d後患者死於呼吸衰竭。Fujita等[11]報導1例口服阿法替尼57 d後出現嚴重間質性纖維化的患者，予甲潑尼龍（1 000 mg/d，3 d）靜脈滴注衝擊治療，因療效不理想，此後連續3周每周行衝擊治療1次，後序貫口服潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1治療2周，後逐漸減量，治療5個月後患者間質性肺病影像學明顯好轉，肺功能恢復正常。後患者腫瘤再次增大，調整治療方案為順鉑聯合培美曲塞化療。本例患者口服阿法替尼治療31 d後出現間質性肺病，入院後予大劑量激素衝擊及廣譜抗感染治療，病程中患者一度胸悶氣急好轉，雙肺濕囉音減少，X線胸片提示右肺滲出較前好轉，但激素逐步減量過程中患者再次出現胸悶氣促加重，大劑量激素不能逆轉，最後因呼吸衰竭死亡。
由於阿法替尼導致間質性肺病的發生病例數少，尚未有文獻報導其致病機制，可參考其他EGFR-TKIs藥物導致間質性肺病機制，表皮生長因子是維持氣道上皮更新和修復的重要調節因子，EGFR-TKIs對EGFR酪氨酸激酶的作用在抑制腫瘤組織EGFR活性的同時，也抑制氣道上皮細胞的生長及損傷的修復，導致間質性肺炎。此外，吉非替尼相關間質性肺炎尚可能與藥物直接在肺內代謝造成毒性損害、藥物引起免疫反應相關[12,13]。
間質性肺炎是EGFR-TKIs的少見且嚴重的不良反應。因此臨床醫師在設計NSCLC患者治療方案的過程中，對老年吸菸男性、既往有肺間質纖維化，基礎肺功能差，無化療史，血清白蛋白下降，既往使用靶向藥物治療後出現藥物相關間質性肺炎的患者，須嚴格評估其發生間質性肺炎風險[8]。對已接受EGFR-TKI靶向治療的患者，需告知患者一旦出現呼吸困難、咳嗽，應及時就診。如發現瀰漫性肺間質改變，在除外其他疾病後，應考慮到EGFR-TKIs引起肺纖維化可能。 目前EGFR-TKIs繼發的間質性肺炎的治療包括，立即停用EGFR-TKIs藥物，大劑量激素衝擊治療，必要時行機械通氣。雖然EGFR-TKIs相關性間質性肺炎發生率較低，但因其治療效果差、病死率高，臨床醫生須提高警惕。
（參考文獻略）
