作者：龍穎姣 王瑤輝 崔亞娟 羅紅
單位：中南大學湘雅二醫院呼吸與危重症醫學科；中南大學湘雅二醫院血液科
引用本文:龍穎姣, 王瑤輝, 崔亞娟, 等. 瀰漫性肺泡出血 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2022, 45(5) : 525-527. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20220111-00038.
摘要
本文通過1例急性早幼粒細胞白血病誘導分化治療過程中出現的兇險的瀰漫性肺泡出血，從影像學可看到病變急起、進展迅速且瀰漫分布，經俯臥位通氣，有創機械通氣及藥物治療後病變較快吸收的動態演變過程，並結合文獻討論急性早幼粒細胞白血病合併瀰漫性肺泡出血的發病、影像和治療，為臨床診斷和治療提供參考。
正文
患者男，46歲，因「乏力3周，皮膚多發瘀斑、牙齦出血1周」於2021年11月4日入院。患者於3周前無明顯誘因出現乏力，活動後為著，1周前突發左手背皮膚大片瘀斑及大腿內側小塊青紫色瘀斑，伴四肢散在出血點及自發性牙齦出血，外院血常規檢查可見白細胞計數為4.27×109/L，血紅蛋白為120 g/L，血小板計數為8.00×109/L，單核細胞百分比為54.84%，中性粒細胞百分比為23.44%，網織紅細胞絕對值為14.9×109/L，網織紅細胞百分比為0.35%，外周血幼稚細胞為70%，為進一步明確診斷收入血液科。既往史：「胃潰瘍」病史7年余。過敏史、個人史及家族史未訴明顯異常。
入院體格檢查：體溫36.3 ℃，脈率88次/min，呼吸頻率20次/min，血壓136/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），淺表淋巴結無腫大，前胸可見散在小出血點，左手手背可見片狀青紫色瘀斑，雙側大腿內側可見4 cm×4 cm瘀斑，左小腿脛骨前方可見手掌大瘀斑。雙肺呼吸音清，未聞及乾濕性囉音。心律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛，雙下肢無浮腫。
實驗室檢查：血常規示白細胞計數為7.98×109/L，血紅蛋白為110 g/L，血小板為6.00×109/L。C反應蛋白 10.1 mg/L；凝血酶原時間為13.6 s，活化部分凝血活酶時間為24 s，纖維蛋白原為1.15 g/L，D-二聚體為10.31 μg/L。肝、腎功能、ESR、降鈣素原、HIV、梅毒、肝炎全套、G實驗、GM實驗均正常；心臟彩超提示二尖瓣中度反流，余未見異常。骨髓穿刺結果提示增生明顯活躍，粒系以異常早幼粒細胞為主，可見柴捆細胞，紅系少見，成熟紅細胞無明顯形態異常，全片巨核少見，血小板少見。染色體核型分析檢查結果：20個中期相細胞，細胞核型均存在15號和17號染色體易位。胸部CT可見雙肺散在斑片、實變影（圖1，2）。
圖1，2胸部CT平掃（2021年11月4日）可見雙肺散在斑片、實變影
圖3X線胸片（2021年11月14日）示雙肺散在斑片影
圖4 X線胸片（2021年11月22日）示雙肺斑片影較前明顯增多
圖5 多葉段肺泡灌洗液外觀示血性灌洗液
圖6 X線胸片（2021年11月24日）示經治療後雙肺斑片影較前減少
圖7，8胸部CT平掃（2021年11月29日）可見雙肺斑片影較前吸收
患者入院後診斷急性早幼粒細胞白血病明確，於2021年11月4日開始給予維A酸（20 mg，2次/d）口服，並給予吡柔比星（30 mg，1次/d，共3 d）化療及美羅培南（1.0 g，3次/d）抗感染治療，間斷輸注新鮮冰凍血漿和纖維蛋白原，每天檢測血常規和凝血功能。患者有間斷髮熱，11月14日複查X線胸片示雙肺散在斑片影（圖3），患者於11月21日突發左下胸痛伴氣促，伴指脈氧進行性下降，次日轉入呼吸重症監護室，患者有明顯呼吸困難伴咯血1次，為血痰，量約2 ml，雙肺可聞及濕囉音，給予高流量濕化氧療（氧流量45 L/min，氧濃度70%），查動脈血氣分析結果示：pH值為7.470，PaCO2為31.0 mmHg，PaO2為110.0 mmHg，乳酸值為0.9 mmol/L，血氧飽和度為99%，氧合指數為157 mmHg。當晚患者呼吸困難進行性加重，指脈氧進行性下降，上調氧濃度為100%，查動脈血氣分析結果示：pH值為7.480，PaCO2為38.0 mmHg，PaO2為69.0 mmHg，乳酸值為1.4 mmol/L，血氧飽和度為95%，氧合指數69，立即行經鼻氣管插管及有創機械通氣［APV-CMV模式，呼吸頻率 22次/min，潮氣量450 ml，PEEP為8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），氧濃度100%］，插管後複查動脈血氣分析：pH值為7.450，PaCO2為38.0 mmHg，PaO2為91.0 mmHg，乳酸值為1.1 mmol/L，血氧飽和度為 97%，氧合指數為91 mmHg，血常規：白細胞計數為3.12×109/L，血紅蛋白為63 g/L，血小板為17.00×109/L，凝血酶原時間：14.3 s，活化部分凝血活酶時間：57.8 s，纖維蛋白原：8.74 g/L，D-二聚體：2.07 μg/L，床旁X線胸片提示雙肺瀰漫性病變（圖4），床旁氣管鏡於多葉段回收見血性灌洗液（圖5），送檢肺泡灌洗液行細菌培養、GM實驗未見明顯異常。結合臨床資料，考慮診斷瀰漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH），給予持續有創機械通氣，治療方案為美羅培南（1.0 g，3次/d）及伏立康唑（250 mg，2次/d）抗感染，地塞米松（10 mg，2次/d）及每日輸注新鮮冰凍血漿、血小板、懸浮紅細胞，11月23日因患者指脈氧波動於80%~90%，氧合指數仍小於100 mmHg，給予充分鎮靜鎮痛後行俯臥位通氣治療16 h，俯臥位後複查動脈血氣分析：pH值為7.4，PaCO2為43.0 mmHg，PaO2為113 mmHg，乳酸值為1.3 mmol/L，血氧飽和度為98%，氧合指數為113 mmHg，11月24日複查X線胸片提示病變較前吸收（圖6），逐漸下調呼吸支持，動態複查動脈血氣分析提示氧合指數逐漸上升至200 mmHg以上，於11月26日成功脫機拔管，11月29日複查肺部CT（圖7，8）可見雙肺斑片影較前吸收，並轉回血液內科繼續治療，並於12月5日出院。其後隨訪患者在血液內科規律化療（維A酸片及亞砷酸），病情平穩。
討論
急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是急性髓細胞白血病的一種特殊亞型，其具有嚴重的出血傾向，早期死亡與彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、出血併發症密切相關［1］。全反式維甲酸（all-trans-retinoic-acid，ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO）的應用使其從一類高致死性疾病發展為一種高度可治癒的疾病。ATRA可誘導幼稚細胞分化成熟，其最常見的併發症是分化綜合徵（differentiation syndrome，DS）。DS的發生和肺出血之間存在關聯［2］。DAH是維甲酸誘導緩解治療導致的DS中少見，易被忽略且嚴重威脅生命的併發症之一［3］。
DAH是以咯血、與咯血量不平行的貧血、低氧血症和胸部影像學呈瀰漫性肺泡浸潤為特徵的臨床綜合徵。DAH病情兇險，病因包括血管炎、感染、凝血功能異常、藥物相關及骨髓移植。該患者症狀加重出現在誘導治療後17 d，系DS好發時間窗，且因患者經治療後纖維蛋白原濃度升高，無全身其他部位出血傾向，不考慮DIC所致瀰漫性肺泡出血。APL患者發生DAH的具體機制尚不清楚，目前認為和誘導分化治療過程中中性粒細胞釋放細胞因子和細胞浸潤有關［2］，其病理改變為肺毛細血管炎［4］。在臨床上需與肺炎、心力衰竭和DIC相關的肺出血鑑別［5］。研究指出惡性血液系統疾病患者化療後合併DAH通常發生在化療後2~3周，這與患者粒系造血恢復時間一致［6］。
DAH影像徵象可包括：片狀磨玻璃、磨玻璃結節、馬賽克征、鋪路石征、片狀實變、實性結節、網格征、蜂窩征［7］。根據出血的速度和範圍及肺泡腔內填充的程度，影像學初期可表現為磨玻璃及斑片影，進展迅速，後期可出現實變影，經有效治療後，病變可絕大部分吸收。除外血液填充之外，各種原因導致的滲出液填充亦可表現為上述影像改變，如心力衰竭、肺炎、ARDS。該患者無基礎心臟病，且未予抗心力衰竭治療後病變好轉。另外患者病原學培養均為陰性，且經治療後影像學較快吸收，而肺部感染性病變經治療後病變通常表現為吸收延遲，因此不符合該患者影像學演變特點。
急性早幼粒細胞白血病合併DAH治療主要包括糖皮質激素治療和積極的支持治療。本例患者因行有創機械通氣後氧合仍無法維持於90%，氧合指數<100 mmHg，故行俯臥位通氣改善氧合。既往文獻亦有報導俯臥位通氣能改善瀰漫性肺泡出血患者肺力學和死腔分數［8］，提示可作為DAH合併頑固性缺氧的搶救治療措施之一
利益衝突所有作者均聲明不存在利益衝突
參考文獻略
